Cancro (tumor)

Keywords: Cancro (tumor), Adenina, Alcoolismo, Alelo, Alfa, Aminoácido, Angiogenese, Ano-luz, Anticorpo, Artéria

Câncer, cancro é o nome popular do conceito médico de uma neoplasia maligna, que se refere genericamente às doenças em que determinado grupo de células do corpo se divide de forma descontrolada, invadindo os tecidos adjacentes e/ou distantes. É causada por mutações no DNA, que podem ser hereditárias mas mais frequentemente são adquiridas ao longo da vida.

Factores que aumentam o risco de cancro são vários e incluem a exposição excessiva à radiação solar (cancros da pele), alguns virús (cancro do pénis, colo do útero, alguns linfomas). No entanto as causas preveniveis mais importantes do cancro são o tabaco (cancros do pulmão e bexiga) e o alcóol (cancro do estômago e do pancrêas). A alimentação com excesso de gordura também parece ser um factor de risco importante para muitos cancros.

O cancro pode ter diversos sintomas e por vezes vezes é assimptomático até fase avançada. A perda de peso rápida com falta de apetite está muitas vezes associada à neoplasia maligna. O diagnóstico só pode ser comprovado pela análise de tecido recolhido em biópsia pela anatomia patológica. Qualquer massa anormal, sangramento urinário, intestinal, ou na tosse é sugestiva e deverá ser examinada por um médico. Pessoas de idade avançada estão em maior risco e deverão ser examinadas regularmente.

Hoje em dia, 40% dos casos de cancro resultam em cura ou sobrevivência prolongada, contudo quase todos os casos de bom prognóstico continuam a ser os de detecção precoce. O cancro diagnosticado em fase avançada ainda resulta quase sempre na morte do paciente, com poucas excepções.

Conteúdo
1 Neoplasia e Cancro
2 Cancro como Doença Genética
3 DNA e Mutações
4 Causas das mutações
5 Genes tipicamente mutados no Cancro
6 Epidemiologia
7 Progressão
8 Clínica (sinais e sintomas)
9 Anatomia Patólogica
10 Tratamento do Cancro

10.1 Cirurgia
10.2 Quimioterapia
10.3 Radioterapia
10.4 Novas técnicas
10.5 Terapias alternativas
10.6 Terapia Paliativa

11 Prognóstico
12 Nomenclatura
13 Veja também: Tumores em orgãos especificos

Neoplasia e Cancro

Os tumores neoplasicos são qualquer massa de células que surge por divisão inapropriada de uma célula mãe original (multiplicação clonal), na qual a expressão dos genes que regulavam essa divisão estão alterados. Cancro é entendido como a grave situação patológica clínica que é gerada por uma neoplasia, a qual é classificada como maligna devido à situação clínica potencialmente fatal que origina.

O tumor maligno ou cancro distingue-se do tumor benigno principalmente porque o primeiro põe a vida do doente em risco mas o segundo geralmente não. A grande maioria dos tumores malignos é invasivo, e é a sua infiltração progressiva de estruturas adjacentes, ou distantes através de metástases que cria disfunções nos orgãos invadidos e reacções imunitárias às lesões que levam à insuficiência ou má função de orgãos vitais e à morte. No entanto nem todos os cancros são invasivos. Alguns tumores são considerados malignos apesar de serem em tudo semelhantes aos benignos porque produzem graves danos pela produção de hormonas (e.g. feocromocitoma), enquanto outros comprimem orgãos devido às limitações ao seu crescimento como tumores do cérebro que não se podem expandir devido ao crânio e acabam comprimindo o cérebro, o que resulta em morte (devido a asfixia após disfunção do centro respiratório na maioria dos casos).

As neoplasias benignas em geral não se transformam em malignas, apesar de existirem numerosas excepções, e portanto podem ser mantidas no corpo do paciente, mas geralmente recomenda-se a retirada por motivos estéticos. No entanto em casos raros as neoplasias de comportamento benigno podem levar à morte, se o seu crescimento local, por azar, comprimir mecânicamente uma artéria, veia ou nervo importante, por exemplo.

As células cancerosas podem ainda se soltar do tecido neoplásico original e, através da corrente sangüínea, linfática ou através de outros liquidos (peritoneal, pleural) instalar-se em outros órgãos distantes da localização inicial, as metástases. A metastização constitui a fase do câncer cujo tratamento é mais difícil e quando é obtido menos sucesso na recuperação de pacientes. O paciente com câncer deve, sempre que possível, ser operado o mais rapidamente possível para a extração do tecido ou do órgão afetado, seguido de um tratamento de quimioterapia ou radioterapia.

Cancro como Doença Genética

O cancro é fundamentalmente uma doença genética. Em células normais, o crescimento celular é controlado por diversos factores, ou hormonas, libertadas por células adjacentes ou distantes. Deste modo um tecido consegue crescer ou atrofiar em resposta a demandas aumentadas ou diminuidas da sua função.

Há vários factores que promovem o crescimento e multiplicação celulares, sistémicos como a hormona do crescimento, hormonas da tiróide (t3/t4), insulina, e factores locais como citocinas.

A progressão do cancro não é mais que a inactivação de determinados genes e a hiperexpressão de outros, dando origem a células largamente independentes da regulação local e central do organismo, que se dividem sem inibição. Outras mutações noutros genes poderão então dar às células neoplásicas novas capacidades invasivas, já que todas as células do organismo possuem o genoma completo e portanto a capacidade de produzir qualquer proteína, desde que os genes correspondentes sejam activados (neste caso por mutação). Assim, uma célula da cartilagem (condrócito) neoplásica pode sofrer mutação que lhe permite formar proteinas que provocam a formação de novos vasos sanguineos, apesar de este gene nunca ser expressado na célula normal.

Vários sindromes de cancro familiares são causados pelo facto de que nessas familias algum gene importante na progressão ou iniciação tumoral já estar mutado. Mais frequentemente estão mutados os genes de supressão tumoral (ver adiante) em que são necessários duas mutações em ambas as cópias (uma do pai, outra da mãe) para haver inactivação. Se o individuo herdar do pai uma cópia defeituosa, é muito mais fácil ocorrer apenas a mutação na cópia materna que nos dois alelos.

Um dos factos mais intrigantes em oncologia é a restrição de determinadas mutações a determinados tipos de cancro. Quase todos os cancros têm apenas uma, duas ou três vias de progressão com mutações de determinados genes, enquanto noutros orgãos a progressão se dá por mutações em genes diferentes. Este facto será talvez porque em determinados tecidos funcionam principalmente determinados oncogenes e genes supressores tumorais, e não outros, mas a causa exacta permanece obscura.

DNA e Mutações

A actividade de cada célula de ou tecido é dirigida pelo seu DNA. Ao longo da embriogénese, à medida que células cada vez mais diferenciadas se originam do zigoto, alguns genes tornam-se activos enquanto outros são silenciados, de acordo com a função final da célula. Mas cada célula mantém sempre uma cópia do genoma completo no seu núcleo. As cadeias de DNA são frágeis e facilmente são modificadas por químicos ou radiação. Existem contudo proteínas reparadoras de erros do DNA que reduzem a taxa de erros ou mutações a um mínimo. A maior quantidade de erros ocorre aquando da divisão celular, devido à necessidade de duplicar cada cromossoma, de modo a que cada célula filha tenha uma cópia. Continuam, contudo a ser feitos alguns erros, uma simples base movida já constitui uma mutação. Ao longo da vida milhões de células do nosso corpo sofrem pequenas mutações, essas células normalmente se autodestroem ordenados poela actividade de proteínas geradas a partir de genes anti-tumorais do DNA como por exemplo o p53.

Nenhuma célula se torna neoplásica apenas com uma mutação. Normalmente são necessárias várias para haver desregulação do ciclo celular e proliferação excessiva, e ainda mais outras para que haja invasão dos orgãos adjacentes ou distantes.

A mutação não-letal do DNA constitui a origem do cancro. Qualquer célula se for sujeita a lesões extensas no seu DNA morre, uma vez que genes fundamentais à sua sobrevivência serão lesados. As células estão mais vulneráveis às mutações aquando da divisão celular com duplicação do DNA. É esta a base da radioterapia: se as células tumorais se dividem muito mais rápido serão mais vulneraveis à radiação letal. Contudo a radiação ou outros insultos em pequenas quantidades menos provavelmente danificarão genes fundamentais, mas com igual probabilidade afectarão genes que estejam envolvidos na regulação da proliferação celular.

O DNA é um polimero com quatro tipos diferentes de bases: adenina, timina, guanina e citosina. A série de bases é traduzida em sequências proteicas de acordo com os tipos de bases (cada aminoácido corresponde a uma série de três bases). Diferentes sequências de aminoácidos com diferentes propriedades químicas leva a diferentes comportamentos das proteinas. A substituição ou eliminação de uma única base pode levar a proteinas diferentes, mais quantidade produzida de uma proteína ou silenciamento do gene.

Outros tipos de mutações são as quebras cromossómicas, que são reparadas por vezes com troca dos fragmentos quebrados em cromossomas diferentes do habitual, com efeitos a nivel da expressão génica.

Existem várias proteínas que corrigem os erros no DNA. Se os genes destas proteinas sofrerem mutações, elas podem ser inutilizadas, ocorrendo maior taxa de mutações subsequente -fenomeno denominado instabilidade genética.

Causas das mutações

A mutação do DNA pode ser devida a vários factores:

  1. Radiação: a radiação UV provoca directamente danos do DNA, com formação de dímeros de bases. Estes são corrigidos sem problemas a maioria das vezes, mas podem ser reparados erroneamente com substituição por uma base diferente. A radiação de alta energia (raios gama, beta e alfa) também causa mutações. A origem mais significativa desta radiação não são as centrais ou acidentes nucleares, mas sim a radiação cósmica, particulas geradas em buracos negros ou supernovas que viajam milhares de anos-luz acabando por causar cancros nos seres-vivos da Terra.
  2. Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos: os hidrocarbonetos como aqueles presentes em qualquer tipo de fumo (tabaco principalmente), causam mutações no DNA. São os mais potentes carcinogénios presentes em significativa concentração nos ambientes humanos.
  3. Outros químicos: por exemplo arilaminas (corante industrial) no cancro da bexiga, aflatoxina (toxina de fungo presente em alguma comida bolorenta) no carcinoma hepatocelular.
  4. Irritação crónica: a irritação crónica com morte e divisão celulares constantes leva a maior taxa de mutações devido à maior probabilidade de erros no DNA aquando da sua replicação durantea a divisão celular. Por exemplo a Hepatite crónica por alcoolismo, a pancreatite crónica por alcoolismo ou a cistite crónica por infecção.
  5. Virús: alguns virús causam mutações no DNA ao inserirem o seu genoma no da célula de forma arbitrária, ou ao produzirem proteínas que estimulam a proliferação da célula a partir de oncogenes do genoma do próprio virús. Alguns exemplos são o virús Epstein-Barr, que causa a doença do beijo (alguns tipos de linfomas e carcinomas nasofaringeais), Papilomavirus, que causa a verruga e o condiloma acuminado (carcinomas do pénis e colo do útero), HTLV-1 (linfoma de células T), virús da Hepatite B e C (carcinoma hepatocelular), virús do sarcoma de Kaposi (um virús da familia do Herpes que causa cancro nos vasos de imunodeprimidos, em especial na SIDA/AIDS).
  6. Bactérias: a infecção do estômago crónica com Helicobacter pylori predispõe ao desenvolvimento de cancro do estômago e a linfomas associados à mucosa (MALTomas).

De uma forma ou de outra, o tumor é basicamente iniciado quando há um dano no DNA, ou ADN (Portugal) causado por quaisquer dos fatores acima, e que não é reparado por sistemas de reparação de DNA existentes em todas as células, gerando uma mutação. Dependendo do local em que a mutação ocorre na molécula de DNA, este defeito pode causar um desequilíbrio no ciclo celular, desencadeando uma reprodução acelerada e descontrolada de células.

Genes tipicamente mutados no Cancro

Qualquer tumor é constituido pela progénie de uma única célula que acumulou mutações em genes suficientes para evadir os mecânismos anti-tumorais e para ganhar autonomia na replicação.

Existem basicamente quatro classes de genes importantes na patogenia do cancro:

Epidemiologia

Factores de risco incluem geografia (mais cancro da pele em países tropicais que em nórdicos), etnia, hábitos alimentares, idade avançada e genes hereditários que causam predisposição para o cancro.

Em países desenvolvidos o cancro compete com as doenças cardiovasculares (principalmente enfartes coronários e AVCs) enquanto causa de morte principal. Uma em cada quatro ou cinco pessoas morrerá de cancro nestes países.

(2000-2005) nos países do Europa e América do Norte.

Em Portugal os dados são semelhantes à excepção do cancro do estômago que é muito mais comum devido a maior prevalência de Helicobacter pylori e alcoolismo. No Brasil e na África as incidências são bastante diferentes.

Os cancros do Pulmão e da Bexiga são na sua maioria causados pelo Tabaco. Uma em oito mulheres terá cancro da Mama, no entanto a maioria dos casos é diagnosticada num estágio curável.

Progressão

Há várias etapas na progressão de um cancro invasivo a partir de uma célula normal, cada etapa correspondendo a novas mutações num subgrupo das células que partilham a mutação anterior:

  1. Proliferação independente: uma célula ganha mecanismos internos de estimulação ao crescimento em vez de responder a hormonas externas (mutação num oncogene, e.g. RAS). Esta célula multiplica-se.
  2. Insensibilidade a factores inibitórios externos: uma célula das que tinham a mutação 1 sofre duas novas mutações (em ambas as cópias do gene) que a liberta de factores que inibem a proliferação, como productos de genes supressores tumorais. Esta célula multiplica-se ainda mais rapidamente.
  3. Evasão de apoptose: uma das células em 2 sofre mutações nos dois genes que levam grande número das suas células-irmãs não mutadas à apoptose (morte celular). Esta célula divide-se na mesa velocidade mas as suas células-filhas sobrevivem em muito maior numero.
  4. Defeitos na Reparação do DNA: inactivados os genes de reparação de DNA numa célula das de 3. Esta célula divide-se à mesma velocidade mas as suas células filhas acumulam novas mutações muito mais rápido.
  5. Proliferação Ilimitada: uma das células de 4 ganha capacidade de extender os seus telómeros: a sua divisão é ainda mais rápida.
  6. Angiogenese: uma célula de 5 ganha capacidade de secretar proteinas que chamam a criação de novos vasos sanguineos -menos necrose das suas células filhas devido á isquémia (falta de oxigénio) e novas vias de disseminação.
  7. Abilidade de invasão e metastização: ganho de função de genes que degradam a cápsula (colagenases entre outras enzimas), ganho de função de genes correspondentes a receptores membranares (silenciosos nas células normais progenitoras) que permitem a invasão dos vasos sanguineos ou linfáticos. Perda da adesividade das células umas às outras (inactivação dos genes correspondentes às proteínas ligantes, como as integrinas).
  8. Estabelecimento de células filhas em outros locais do corpo e crescimento de massas neoplásicas nessas localizações- metastização.

Clínica (sinais e sintomas)

Inicialmente o cancro produz sintomas geralmente inespecificos ou até pode ser assimptomático. Sintomas como massa localizada, sangramento urinário, intestinal ou na tosse são sugestivos. O cansaço e a falta de apetite são universais. Poderá haver ocasionalmente crescimento de massa interna com obstrução de canal natural, como por exemplo os tumores no pescoço que podem causar falta de ar ou dificuldade de deglutição.

Sintomas caracteristicos na fase avançada são os da caquexia. Esta caracteriza-se por perda de peso rápida, anemia, cansaço crónico, falta de apetite e perda da massa muscular.

Em 10% dos doentes com cancro poderá também haver um sindrome paraneoplásico com produção de hormonas havendo sintomas relativos ao excesso dessas hormonas (e.g. sindrome de Cushing ou hipercalcémia). É comum os tumores de células de glândulas produzirem hormonas, mas muitos tipos de cancros de células neoplásicas também podem produzi-las, como o carcinoma de células pequenas do pulmão.

No entanto em geral os cancros só podem ser diagnostidos de tumores benignos de forma definitiva após análise microscópica de tecido recolhido por biópsia, pela anatomia patológica.

Anatomia Patólogica

O aspecto microscópico das neoplasias malignas é variado. A maioria é pouco diferenciada, ao contrário da maioria dos tumores benignos, ou seja, as células neoplásicas mais malignas têm mais aspecto de células embrionárias sem diferenciação típica ou de diferenciação caótica do que do tecido ordenado de onde provêem (anaplásia). No entanto alguns tipos de cancro podem apresentar aspecto bem diferenciado, por vezes até funcional. Ultimamente a distinção entre neoplasia benigna e maligna só pode ser feita através da detecção de indicios de invasão de outros tecidos. Assim, um tumor que infiltre a sua cápsula (por vezes colorida com tinta da china para mais fácil identificação) será maligno, assim como um tumor não encapsulado que se mistura livremente com o tecido normal. Invasão dos microvasos sanguineos e/ou linfáticos por células neoplásicas é considerado prova de invasão e caractér maligno do tumor.

Algumas caracteristicas gerais que distinguem células neoplásicas provavelmente malignas de células normais ou benignas: pleomorfismo celular (várias formas de células no mesmo tecido); grandes núcleos relativamente ao citoplasma; núcleos com formas diversas; células gigantes com vários núcleos; núcleolos prominentes; mitoses em elevado numero; áreas de necrose e/ou apoptose extensas.

Um tumor epitelial ainda que não invasivo, que apresente várias destas caracteristicas é considerado maligno com elevada probabilidade de invasão subsequente se não for retirado -é um carcinoma in situ.

As indicações da anatomia patológica baseiam-se, mais que em diagnósticos exactos definitivos, em probabilidades de prognóstico de acordo com as carecteristicas. Estas probabilidades foram determinadas em estudos exaustivos. É mais uma ciência empirica que conhecimento de causas profundas que correlacionem as caracteristicas ao prognóstico.

Tratamento do Cancro

A dificuldade do tratamento do cancro consiste em fazer a distinção entre as células malignas e as células normais do corpo. Ambas são provenientes da mesma origem e são muito semelhantes, daí não haver reconhecimento significativo por parte do sistema imunitário da ameaça. O tratamento da maioria dos cancros consiste na combinação de várias destas técnicas e não apenas em uma. Por emeplo, um tumor pode ser na sua maioria excisado cirurgicamente mas apenas após redução do tamanho com quimioterapia, que pode ser utilizada novamente após a cirurgia.

Cirurgia

Se a massa for bem delimitada e minimamente invasiva, a resecção cirurgica é possivel, mas já é impossivel se o tumor estiver espalhado por todo o corpo, ou em orgãos vitais que não podem ser cortados. Muitas vezes é dificil para o cirurgião determinar a margem em que acaba a neoplasia e começa o tecido normal, correndo o risco de cortar demasiado tecido normal e reduzir a probabilidade de sobrevivência do doente à operação, ou não retirar a massa cancerosa na totalidade, diminuindo a probabilidade de sobrevivência ao cancro. A cirurgia é então apenas usada no tratamento dos tumores que ainda estão delimitados, por resecção ou retirando o orgão completo (prostectomia no cancro da próstata, mastectomia no da mama). Contudo se o tumor invadir estruturas adjacentes que não podem ser resectadas (e.g. uma [[artéria importante) o tumor é irressectavel.

Quimioterapia

Baseia-se no facto de as células tumorais se dividirem muito mais rápido que as células normais. São injectados venenos no doente que interferem com a síntese do DNA e matam as células em divisão. Contudo há efeitos secundários importantes naquelas células normais de crescimento rápido, como a mucosa gastrointestinal (diarreia, naúseas, vómitos), foliculos pilosos (queda do cabelo) e outros.

Radioterapia

Também ataca células de crescimento rápido. As células tumorais, como têm défice de proteinas reparadoras do DNA, são mais vulneraveis a doses de radiação de alta energia (raios X e gama). As suas doses letais são mais baixas que as das células normais. No entanto além de efeitos secundários semelhantes aos da quimioterapia, há risco de desenvolvimento de novos tumores, apesar de relativamente pequeno.

Novas técnicas

Ultimamente têm sido desenvolvidos alguns fármacos especificos que diminuem a actividade de algumas proteinas (traduzidas de oncogenes) cuja alta actividade é importante na proliferação de alguns tipos de cancro. A leucemia miéloide crónica é inclusivamente curavel através da administração desse novo tipo de fármacos. No futuro estes farmacos deverão ser mais relevantes.

A utilização de toxinas acopladas a anticorpos especificos de proteinas membranares comuns na superficie das células do tumor mas não de células normais também tem tido algum sucesso.

Terapias alternativas

Terapias alternativas ou não-ocidentais são frequentemente escolhidas por muitos pacientes cujo prognóstico é sombrio e os custos elevados. No entanto não há prova alguma de que essas terapias melhorem o prognóstico. Apesar de também não serem geralmente nocivas, elas podem ser efectuadas por quem acreditar paralelamente ao tratamento convencional. Se for escolha do paciente informado, e apesar de provavelmente não terem nenhum efeito directo, as terapias alternativas poderão ter um efeito placebo, ou seja, o doente acredita que vai melhorar e está comprovado que pacientes mais optimistas e lutadores têm melhor curso da sua doença que os derrotistas. Substituir o tratamento convencional pelo alternativo seria no entanto altamente desaconselhavel, já que a medicina moderna já consegue melhorar o prognóstico e até curar muitas formas de cancro, e é impossivel dizer ao certo como reagirá um doente à terapia convencional.

Terapia Paliativa

Em casos em que não haja cura, a única coisa a fazer é melhorar a qualidade e duração da curta vida, com operações cirurgicas locais qpara retirar massas especialmente incomodas (que impinjam o tracto aéreo por exemplo) e a morfina e outros opióides para controlar a dor.

Contudo existem raros casos de dificil explicação em que em doentes de fase terminal ocorreram melhorias significativas.

Prognóstico

O prognóstico do cancro em geral é altamente variável. Alguns tipos, como a maioria dos cancros pediátricos, Linfoma de Hodgkins e Carcinomas da Tiróide têm excelente prognóstico, mesmo em estágios avançados, com cura total na maioria dos casos. Outros, como o carcinoma do pancrêas ou o carcinoma de células pequenas do pulmão, ainda são quase sampre fatais. Para a maioria dos tipos de cancro, contudo, o prognóstico depende do estadiamento. Este é uma análise feita geralmente pela anatomia patológica, que infere pelas caracteristicas morfológicas do tumor qual o estágio de progressão e portanto qual o prognóstico. A maioria dos tumores já extensamente metastisados são incuráveis e a terapeutica é apenas paliativa, ou seja diminuir o disconforto do doente, principalmente com opióides.

No total cerca de 40% dos casos de cancro resultam em remissão prolongada ou cura. Estes incluem as formas já curáveis e os estágios iniciais da maioria dos outros tipos. Entre os 60% de casos que resultam em morte inexorável, incluem-se algumas formas incuráveis em qualque estágio (carcinoma anaplásico da tiroide ou glioblastoma multiforme um tumor do cérebro), além dos casos de estágio mais avançado da maioria das formas.

O prognóstico em anos é muitas vezes apenas uma predicção calculada. Os doentes com formas mais agressivas podem viver menos de um ano, enquanto a maioria viverá mais alguns anos após o diagnóstico, desde que acompanhada e em terapia. Uma grande minoria, em crescimento com o progresso da Medicina, será curada ou terá remissões por mais de 10 anos.

Nomenclatura

O termo neoplasia é grego e refere-se a novo crescimento. Cancer é latim para caranguejo.

Os vários tipos de neoplasia maligna são classificados de acordo com o tipo de célula de origem e a morfologia microscópica.

Veja também: Tumores em orgãos especificos


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